Hay tres tipos de vasos sanguíneos: arterias, venas y
capilares. Las venas y las arterias tienen tres capas de adentro hacia afuera:
íntima, túnica media y adventicia. La íntima está constituida por una sola capa
de células: endoteliales y la lámina basal. La túnica media se compone de
células musculares lisas. La adventicia se compone de tejido conectivo laxo y
También tiene fibroblastos, mastocitos y terminaciones nerviosas. Por lo general
las arterias tienen la túnica media más prominente que la adventicia y en las
venas ocurre lo contrario.
Los capilares no cuentan con las tres capas sino solo de
dos: una capa de células endoteliales, rodeada de manera discontinua por
células llamadas pericitos.
Células endoteliales
El patrón funcional normal del endotelio es de selectividad
de la permeabilidad, vasodilatación, antitrombótico y profibrinolítico,
antiinflamatorio, antiproliferativo y antioxidante y; por ende, son anormales
todos los antónimos.
Barrera selectiva: Debe permitir la entrada y salida
selectivamente de moléculas y células del torrente sanguíneo a los tejidos.
Fracasa en la ateroesclerosis e hipertensión.
Participa en la regulación local del flujo sanguíneo: Las
células endoteliales producen los siguientes mediadores con actividad
vasodilatadora: óxido nítrico (NO), prostaciclina, factor hiperpolarizante del
endotelio, peróxido de hidrógeno (H2O2), Sulfuro de hidrógeno (o ácido
sulfhídrico, H2S). Como patrón anormal el endotelio produce los
vasoconstrictores: la endotelina (que también puede producirse en condiciones
normales) y el anión superóxido (O2-), el cual inactiva el NO, favorece
la tensión oxidativa local y es producido por exposición prolongada a la angiotensina
II.
El endotelio tiene funciones inmunológicas: Permite y guía
la migración de los leucocitos por medio de la expresión de moléculas de
señalización que varían dependiendo del tipo celular requerido. Además,
participa en los casos de lisis de células endoteliales mediado por el
complemento, lo cual contribuye en las enfermedades: púrpura trombocitopénica
trombótica y síndrome urémico hemolítico.
El endotelio participa en la coagulación: el NO, la
prostaciclina también participan de la hemostasia inhibiendo la activación y
agregación plaquetaria, es decir que su función completa es favorecer el flujo
sanguíneo. Otros factores endoteliales anticoagulantes son: trombomodulina,
glucosaminoglucanos de sulfato de heparan (recubren el endotelio y son antitrombinas
endógenas), receptores de la activación del plasminógeno y activador del
plasminógeno hístico. También producen plasmina que lisa los trombos una vez se
han formado.
De manera disfuncional, cuando el endotelio se expone a
citosinas inflamatorias, endotoxina bacteriana o angiotensina II, éste produce
inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1) y expresa factor
hístico (que contribuye en la coagulación intravascular diseminada en los
pacientes con septicemia).
Las células endoteliales regulan el crecimiento de las
células de músculo liso subyacentes: Lo detienen por medio de la capa de
glucosaminoglucanos de sulfato de heparan. Pero, ante estímulos nocivos
prodeucen el Factor de crecimiento derivado de las plaquetas que inducen hiperplasia
muscular lisa, característica de la ateroesclerosis y la estenosis en
endoprótesis vasculares.
Valoración clínica de la función endotelial: Hay dos formas
de evaluar la función endotelial: cruenta e incruenta. La primera consiste en
la aplicación de agonistas colinérgicos de acción rápida y breve (Acetilcolina
o metacolina) en las arterias coronarias. El método incruento consiste en la
compresión de la arteria humeral con un manguito de tensiómetro. En ambas se
evalúa los cambios de diámetro con respecto al valor inicial: Si aumenta el
diámetro al menos un 10% se considera normal. En las personas con
ateroesclerosis declarada o factores predisponentes (hipertensión,
tabaquismo, diabetes mellitus, obesidad, dislipidemia) el resultado será
una vasodilatación inferior a 10% o incluso vasoconstricción paradójica.
Células de músculo liso.
La función del músculo liso endotelial consiste en que se
realice o no la contracción. La función dependerá también de la parte del
sistema vascular en que se efectúe: En las arterias elásticas grandes,
junto con el tejido conectivo, el musculo liso permite almacenar la
energía cinética para que continúe la perfusión de los tejidos durante la
diástole; en las arteriolas la contracción regula el flujo sanguíneo hacia los diversos
órganos, la resistencia periférica, y a la vez la tensión arterial y la
postcarga del ventrículo izquierdo, porque estos elementos son directamente
proporcionales; en las venas, el tono venoso regula la capacitancia del árbol
venoso, y por tanto la precarga de los ventrículos.
Habitualmente las células musculares lisas no se
reproducen; sin embargo pueden hacerlo en casos de lesión o inflamación. Pero
se producen células deficientes con menor concentración de fibras contráctiles,
además proliferan tanto que obstruyen el flujo sanguíneo. Ejemplos de estas
enfermedades son la ateroesclerosis, el despliegue de endoprótesis vasculares,
la angioplastia y, en la circulación pulmonar, en los casos de cortocircuitos
de izquierda a derecha, con altos flujos sanguíneos persistentemente. Esto
último es la causa de la hiperplasia muscular en el sistema arterial pulmonar
que genera enfermedades vasculares crónicas difíciles de tratar.
Las células musculares no son simples respondedoras de la
estimulación por otras células sino que ellas mismas generan algunos de estos
estímulos: mediadores proinflamatorios, el factor hístico, PAI-1 y otras
moléculas que modulan la trombosis y la fibrinólisis. También elaboran factores
de crecimiento autocrino que aumentan la hiperplasia producida por la lesión
arterial.
El tono de los vasos sanguíneos está regulado de tres
formas: por estímulos nerviosos, por el endotelio o mediadores circulantes. En
cuanto a los nervios existe tres clases de nervios: simpáticos, cuyos principales
neurotransmisores son adrenalina y noradrenalina; parasimpáticos, cuyo
principal neurotransmisor es la acetilcolina (Ach); y no adrenérgicos/no
colinérgicos, que incluyen dos subgrupos: nitrérgicos, cuyo principal
neurotransmisor es el óxido nítrico; y peptidérgicos, cuyos principales
neurotransmisores son la sustancia P, el péptido intestinal vasoactivo, el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina y ATP. El endotelio produce
mediadores los mediadores mencionados arriba. Y en la circulación encontramos:
noradrenalina y adrenalina, vasopresina, angiotensina II, bradicinina y los
péptidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP y DNP). La acción de todos estos
mediadores depende del receptor que estimulan en el miocito.
La contracción está regulada por vías de señalización, que
al igual que todas ellas, se compone de varias cascadas de señalización, en la
cual algunas son redundantes, otras se oponen. Las que favorecen la contracción
terminan con la fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC), cuando esto
ocurre, aumenta la actividad de la ATPasa de la miosina y se intensifica la
contracción. Hay dos moléculas que controlan si se forforila o no la MLC: La
cinasa de MLC y la fosfatasa de MLC (abreviadas en inglés MLCK y MLCLP,
respectivamente). La cinasa fosforila, es decir, añade un grupo fosfato, y la
fosfatasa desfosforila, es decir, quita un grupo fosfato. La contracción
depende del equilibrio de las acciones de estas dos moléculas: Si es mayor el
estímulo de la MLCK hay contracción, si es mayor el estímulo de las MLCP NO se
produce contracción. Por lo tanto para saber que factores inducen la
contracción debemos saber cuales activan la MLCK y/o inhiben la MLCP, y
viceversa, para saber los que producen vasodilatación debemos saber cuales
activan la MLCP y/o inhiben la MLCK.
Las vías que activan la MLCK y/o inhiben la MLCP son: el
calcio directamente; y la noradrenalina (receptor alfa), endotelina 1,
angiotensina II, que se unen a un receptor de membrana, asociado a proteína G,
activan la fosfolipasa C, la cual hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-difosfato
(PIP2) y genera diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). El DAG
activa la proteína cinasa C (PKC) , el IP3 se une a un receptor en la membrana
del retículo sarcoplásmico e incrementa la salida de calcio hacia el
citoplasma.
Las vías que activan la MLCP y/o inhiben la MLCK son: óxido
nítrico (NO), agonistas beta, péptido natriurético auricular, agonistas
muscarínicos (Acetilcolina, etc.), peptidérgicos y purinérgicos (adenosina). El
NO se une a un receptor soluble y activa la guanilil ciclasa (GC), el péptido
natriurético auricular se une a receptor asociado a proteína G que también
activa GC, la cual convierte GTP en GMP cíclico (GMPc). Los agonistas beta se
unen a un receptor de proteína G que activan adenilil ciclasa (AC) la cual
convierte el ATP en AMPc. Así como en la vía de la fosfolipasa C se activa la
PKC, en las vías que inducen vasodilatación también se activa proteína cinasas
(PK). Cada PK recibe el nombre acorde a la vía así: PKC por el calcio, porque
la vía induce el aumento del calcio intracelular; PKA por el AMPc y PKG por el
GMPc. la PKG activa directamente la MLCP, y ambas (PKG y PKA) inhiben la MLCK.
La acetilcolina (Ach) actúa sobre sus receptores (M1-5)
para producir relajación de los vasos. Además el NO estimula las neuronas
presinápticas para que liberen Ach y esta puede inducir en el endotelio la
liberación de NO. Los neurotransmisores peptidérgicos producen vasodilatación
potente por acción directa a través de la producción de NO.
Regeneración
vascular
En caso de hipoxia crónica o isquemia de los tejidos, puede
generarse nuevos vasos sanguíneos, los cuales no constan de todas las capas.
Este proceso se debe a la acción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
y del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF).
Fundamentos
celulares de la contracción cardíaca
Ultraestructura
cardíaca
Las células musculares del miocardio
están conformadas por unas estructuras en forma de bastones llamadas
miofibrillas. Dentro de ellas se encuentran las proteínas contráctiles. Además,
tienen unas estructuras que se repiten llamadas sarcómeras. La sarcómera es la
unidad funcional y estructural de la contracción y se halla comprendida entre
dos líneas oscuras llamadas líneas Z. En el centro de la sarcómera se encuentra
una banda oscura llamada banda A. A los lados de ésta se encuentran dos bandas
I, las cuales son claras. La banda I contiene sólo fibras delgadas que se
dirigen desde la línea Z hacia la banda A dentro de la cual ingresan
parcialmente. La banda A está compuesta tanto por fibras gruesas como delgadas.
Cuando ocurre la contracción, las fibras delgadas se aproxima más hacia la
banda A quedando solapadas en mayor grado, con lo cual las bandas I se acortan
y las bandas A permanecen de longitud constante. Los filamentos gruesos están
formados por múltiples moléculas de miosina de las cuales se desprenden unos
filamentos y cabezas, llamadas cabezas de miosina, las cuales interaccionarán
con los filamentos delgados formando puentes.
Los filamentos delgados constan de una
hélice de dos cadenas de actina envueltas entre sí para formar una molécula más
grande: la tropomiosina. Asociadas a ella encontramos tres proteínas
reguladoras llamadas troponinas C, I y T.
La contracción ocurre cuando se combina
los filamentos gruesos de miosina y la tropomiosina, formándose puentes entre
ellos. Esto se produce cuando hay Ca++ y ATP en el sarcoplasma. Se forman y se
rompen de manera cíclica deslizándose los filamentos de actina entre los
filamentos de miosina y produciéndose acortamiento (contracción). El Ca++
activa la ATPasa de la miosina, la cual utiliza el ATP desdoblándolo para que
se produzca la contracción. Además, el Ca++ se une a la troponina C permitiendo
que exponga los sitios de unión de la tropomiosina, que estaban ocultos, donde
se unen las cabezas de miosina.
La proteína titina une las fibras de
miosina con la línea Z. Cuando son disfuncionales hacen que el corazón se
distienda más de lo normal. Otra proteína llamada distrofina une las fibras de
actina con la membrana celular. Su difusión causa distrofia muscular y
miocardiopatía.
En el miocardio la estimulación beta
genera el mismo segundo mensajero (AMPc), pero tiene una función diferente a la
que tenía en el musculo liso vascular, ya que cuando activa la proteincinasa A
(PKA), ésta fosforila el conducto de Ca++ en el sarcolema permitiendo un mayor
flujo de Ca++ hacia el interior del miocito, lo cual favorece la
contractilidad.
Activación
cardíaca
El potencial transmembrana del miocito
inactivo es de -80 a -100. Luego de que se desencadena el potencial de acción
se abren canales de Ca++ que despolarizan el sarcolema e inducen al retículo
sarcoplásmico (SR) a liberar el Ca++. Éste es liberado del SR a través de un
conducto de liberación de Ca++ de rianodina. Luego de la contracción (repolarización)
el Ca++ es recogido nuevamente en el SR y se une a una proteína llamada
calsecuestrina. La PKA fosforila la proteína fosfolamban (del SR) la cual
activa una bomba de Ca++ que acelera la captación de Ca++ en el SR, haciendo
que la relajación sea más rápida, favoreciendo que se pueda contraer el músculo
nuevamente en menos tiempo.
Control
del funcionamiento y el gasto cardíaco
El grado de acortamiento del ventrículo
depende de tres factores: la precarga, la contractilidad, y la poscarga. La precarga
puede definirse como la longitud del músculo al inicio de la contracción. Está estrechamente
relacionado con el retorno venoso ya que si éste es mayor, mayor será la
longitud del ventrículo. Los factores que influyen en la precarga son: volumen
sanguíneo, que se afecta negativamente en caso de hemorragia deshidratación
extrema, etc.; la distribución del volumen sanguíneo, que dependerá de la
posición del cuerpo, la presión intratorácica (v.g. neumotórax a tensión), la presión
intrapericárdica (v.g. derrame pericárdico), el tono venoso, la acción de
bombeo de los músculos esqueléticos; además, la contracción auricular, que se
pierde en la fibrilación auricular.
La contractilidad miocárdica se define como
la magnitud y la velocidad de acortamiento a una determinada precarga y
poscarga. Los factores que influyen en la contractilidad son: la concentración
de Ca++ intramiocárdica, la actividad nerviosa simpática cardíaca, las
catecolaminas circulantes, la frecuencia cardíaca, los fármacos inotrópicos, la
isquemia y la necrosis miocárdicas, las alteraciones de las proteínas
contráctiles (genéticas o secundarias remodelación por sobrecarga hemodinámica),
fibrosis miocárdica, sobreexposición crónica neurohormonas, e hipertrofia
cardíaca excesiva.
La poscarga se define como la tensión que
debe ejercer el músculo durante la contracción. También se define como la
tensión desarrollada en la pared ventricular durante la expulsión. Depende principalmente
de la presión aórtica y del volumen y espesor de la cavidad ventricular, de
acuerdo con la ley de Laplace: la tensión de la fibra miocárdica es función del
producto de la presión intracavitaria y el radio ventriculares, divididos entre
el espesor de la pared. Los factores que influyen en la poscarga son la
resistencia vascular periférica, la elasticidad del árbol arterial, el volumen
sanguíneo, y el radio y espesor de la pared ventricular.
Ejercicio
Durante el ejercicio aumentan la
precarga y la contractilidad haciendo que el gasto cardíaco aumente hasta 5
veces, sin que aumente la presión arterial demasiado porque se reduce la
resistencia vascular periférica por la dilatación arteriolar que se produce
para aumentar el flujo sanguíneo a la musculatura.
Valoración
de la función cardíaca
Para valorar la función cardíaca se
recomienda no basarse en el gasto cardíaco ni en el volumen sistólico porque pueden
estar normales en algunos pacientes con falla cardíaca, quienes compensan con
otros factores. Un índice un poco más sensible es la fracción de expulsión, que
se obtiene del cociente de volumen sistólico a volumen telediastólico (normal:
67 ± 8%). Habitualmente se encuentra disminuido en la insuficiencia cardíaca
sistólica aun cuando el volumen sistólico en si sea normal.
La
mejor manera de evaluar la función cardíaca es por medio de la relación de la
presión y el volumen telesistólico ya que es un índice que no depende de la precarga
ni la poscarga.
Las técnicas de imagen como la
ecocardiografía, la gammagrafía y la resonancia magnética son muy útiles para
valorar la función cardíaca: Permiten determinar todos los tipos de volúmenes y
presiones de las cámaras cardíacas. Además, en caso de cardiopatía isquémica, permiten
evidenciar discinesias, hipocinesias y otras alteraciones de la contracción
regional.
Función
diastólica
Aquí se valora la velocidad y magnitud
de la relajación miocárdica y está determinada por: la captación de Ca++ y la rigidez
de la pared ventricular. Con respecto a la captación de Ca++, está aumenta con
la estimulación adrenérgica y se reduce con la isquemia. La rigidez de la pared
ventricular aumenta con la hipertrofia y con trastornos que infiltren el
ventrículo (v.g. amiloidosis) o por una limitación extrínseca (v.g. compresión
pericárdica).
La función diastólica se puede medir por
Doppler. Lo normal es que el llenado sea más rápido en la protodiástole, que
durante la sístole auricular. Cuando existe disfunción diastólica, se invierte
las velocidades, a menos que aumente la presión de manera retrógrada desde el
ventrículo izquierdo en cuyo caso puede presentar el patrón normal.
Metabolismo
cardíaco
Los requerimientos de oxígeno del
corazón representan el 15% de los de todo el organismo. Los nutrientes que
utiliza el miocito son: glucosa y ácidos grasos libres. Ambos los obtiene de la
circulación, pero la glucosa la puede obtener también por glucogenólisis. En
ayuno el corazón el miocardio utiliza en gran medida ácidos grasos libres. En
estado de alimentación se invierte este orden. Otros factores que inducen mayor
consumo miocárdico de glucosa son: El aumento del trabajo cardiaco, la
administración de medicamentos inotrópicos, la hipoxia y la isquemia leve.
La concentración sanguínea y el
metabolismo miocárdico de ácidos grasos libres también aumenta en casos de
estimulación adrenérgica beta, como sobreviene durante el estrés. En casos de isquemia miocárdica grave se
inhibe la enzima piruvato deshidrogenasa y se bloquea por tanto el ciclo del
ácido cítrico, quedando solo disponible la glucólisis.
La energía miocárdica se encuentra bajo
las formas de ATP (inmediata) y se almacena también fosfato de creatina. La
hipertrofia cardiaca, la fibrosis, la taquicardia, la dilatación ventricular y
el aumento del calcio intracitoplásmatico aumentan los requerimientos
energéticos del miocardio. Si se asocian a disminución de la perfusión
coronaria, se produce isquemia y falla cardíaca.
Referencias
Loscalzo, J., Libby, P. & Epstein, J. (2011).
Chapter 224: Basic biology of the cardiovascular system. In: D.L. Longo, A.S.
Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser, J.L. Jameson and J. Loscalzo, (Eds.), Harrison's principles of internal medicine,
18th ed. New York: McGraw-Hill.
