Anatomía básica del sistema cardiovascular. (Resumen del capítulo 224 de Medicina interna de Harrison)

El vaso sanguíneo

Hay tres tipos de vasos sanguíneos: arterias, venas y capilares. Las venas y las arterias tienen tres capas de adentro hacia afuera: íntima, túnica media y adventicia. La íntima está constituida por una sola capa de células: endoteliales y la lámina basal. La túnica media se compone de células musculares lisas. La adventicia se compone de tejido conectivo laxo y También tiene fibroblastos, mastocitos y terminaciones nerviosas. Por lo general las arterias tienen la túnica media más prominente que la adventicia y en las venas ocurre lo contrario.

Los capilares no cuentan con las tres capas sino solo de dos: una capa de células endoteliales, rodeada de manera discontinua por células llamadas pericitos.

Células endoteliales

El patrón funcional normal del endotelio es de selectividad de la permeabilidad, vasodilatación, antitrombótico y profibrinolítico, antiinflamatorio, antiproliferativo y antioxidante y; por ende, son anormales todos los antónimos.

Barrera selectiva: Debe permitir la entrada y salida selectivamente de moléculas y células del torrente sanguíneo a los tejidos. Fracasa en la ateroesclerosis e hipertensión.

Participa en la regulación local del flujo sanguíneo: Las células endoteliales producen los siguientes mediadores con actividad vasodilatadora: óxido nítrico (NO), prostaciclina, factor hiperpolarizante del endotelio, peróxido de hidrógeno (H2O2), Sulfuro de hidrógeno (o ácido sulfhídrico, H2S). Como patrón anormal el endotelio produce los vasoconstrictores: la endotelina (que también puede producirse en condiciones normales) y el anión superóxido (O2-), el cual inactiva el NO,  favorece la tensión oxidativa local y es producido por exposición prolongada a la angiotensina II.

El endotelio tiene funciones inmunológicas: Permite y guía la migración de los leucocitos por medio de la expresión de moléculas de señalización que varían dependiendo del tipo celular requerido. Además, participa en los casos de lisis de células endoteliales  mediado por el complemento, lo cual contribuye en las enfermedades: púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico.

El endotelio participa en la coagulación: el NO, la prostaciclina también participan de la hemostasia inhibiendo la activación y agregación plaquetaria, es decir que su función completa es favorecer el flujo sanguíneo. Otros factores endoteliales anticoagulantes son: trombomodulina, glucosaminoglucanos de sulfato de heparan (recubren el endotelio y son antitrombinas endógenas), receptores de la activación del plasminógeno y activador del plasminógeno hístico. También producen plasmina que lisa los trombos una vez se han formado.

De manera disfuncional, cuando el endotelio se expone a citosinas inflamatorias, endotoxina bacteriana o angiotensina II, éste produce inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1) y expresa factor hístico (que contribuye en la coagulación intravascular diseminada en los pacientes con septicemia).

Las células endoteliales regulan el crecimiento de las células de músculo liso subyacentes: Lo detienen por medio de la capa de glucosaminoglucanos de sulfato de heparan. Pero, ante estímulos nocivos prodeucen el Factor de crecimiento derivado de las plaquetas que inducen hiperplasia muscular lisa, característica de la ateroesclerosis y la estenosis en endoprótesis vasculares.

Valoración clínica de la función endotelial: Hay dos formas de evaluar la función endotelial: cruenta e incruenta. La primera consiste en la aplicación de agonistas colinérgicos de acción rápida y breve (Acetilcolina o metacolina) en las arterias coronarias. El método incruento consiste en la compresión de la arteria humeral con un manguito de tensiómetro. En ambas se evalúa los cambios de diámetro con respecto al valor inicial: Si aumenta el diámetro al menos un 10% se considera normal. En las personas con ateroesclerosis declarada o factores predisponentes (hipertensión, tabaquismo,  diabetes mellitus, obesidad, dislipidemia) el resultado será una vasodilatación inferior a 10% o incluso vasoconstricción paradójica.

Células de músculo liso.

La función del músculo liso endotelial consiste en que se realice o no la contracción. La función dependerá también de la parte del sistema vascular en que se efectúe: En las arterias elásticas grandes,  junto con el tejido conectivo, el musculo liso permite almacenar la energía cinética para que continúe la perfusión de los tejidos durante la diástole; en las arteriolas la contracción regula el flujo sanguíneo hacia los diversos órganos, la resistencia periférica, y a la vez la tensión arterial y la postcarga del ventrículo izquierdo, porque estos elementos son directamente proporcionales; en las venas, el tono venoso regula la capacitancia del árbol venoso, y por tanto la precarga de los ventrículos.

Habitualmente las células musculares lisas no se reproducen; sin embargo pueden hacerlo en casos de lesión o inflamación. Pero se producen células deficientes con menor concentración de fibras contráctiles, además proliferan tanto que obstruyen el flujo sanguíneo. Ejemplos de estas enfermedades son la ateroesclerosis, el despliegue de endoprótesis vasculares, la angioplastia y, en la circulación pulmonar, en los casos de cortocircuitos de izquierda a derecha, con altos flujos sanguíneos persistentemente. Esto último es la causa de la hiperplasia muscular en el sistema arterial pulmonar que genera enfermedades vasculares crónicas difíciles de tratar.

Las células musculares no son simples respondedoras de la estimulación por otras células sino que ellas mismas generan algunos de estos estímulos: mediadores proinflamatorios, el factor hístico, PAI-1 y otras moléculas que modulan la trombosis y la fibrinólisis. También elaboran factores de crecimiento autocrino que aumentan la hiperplasia producida por la lesión arterial.

El tono de los vasos sanguíneos está regulado de tres formas: por estímulos nerviosos, por el endotelio o mediadores circulantes. En cuanto a los nervios existe tres clases de nervios: simpáticos, cuyos principales neurotransmisores son adrenalina y noradrenalina; parasimpáticos, cuyo principal neurotransmisor es la acetilcolina (Ach); y no adrenérgicos/no colinérgicos, que incluyen dos subgrupos: nitrérgicos, cuyo principal neurotransmisor es el óxido nítrico; y peptidérgicos, cuyos principales neurotransmisores son la sustancia P, el péptido intestinal vasoactivo, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y ATP. El endotelio produce mediadores los mediadores mencionados arriba. Y en la circulación encontramos: noradrenalina y adrenalina, vasopresina, angiotensina II, bradicinina y los péptidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP y DNP).  La acción de todos estos mediadores depende del receptor que estimulan en el miocito.

La contracción está regulada por vías de señalización, que al igual que todas ellas, se compone de varias cascadas de señalización, en la cual algunas son redundantes, otras se oponen. Las que favorecen la contracción terminan con la fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC), cuando esto ocurre, aumenta la actividad de la ATPasa de la miosina y se intensifica la contracción. Hay dos moléculas que controlan si se forforila o no la MLC: La cinasa de MLC y la fosfatasa de MLC (abreviadas en inglés MLCK y MLCLP, respectivamente). La cinasa fosforila, es decir, añade un grupo fosfato, y la fosfatasa desfosforila, es decir, quita un grupo fosfato. La contracción depende del equilibrio de las acciones de estas dos moléculas: Si es mayor el estímulo de la MLCK hay contracción, si es mayor el estímulo de las MLCP NO se produce contracción. Por lo tanto para saber que factores inducen la contracción debemos saber cuales activan la MLCK y/o inhiben la MLCP, y viceversa, para saber los que producen vasodilatación debemos saber cuales activan la MLCP y/o inhiben la MLCK.

Las vías que activan la MLCK y/o inhiben la MLCP son: el calcio directamente; y la noradrenalina (receptor alfa), endotelina 1, angiotensina II, que se unen a un receptor de membrana, asociado a proteína G, activan la fosfolipasa C, la cual hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-difosfato (PIP2) y genera diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). El DAG activa la proteína cinasa C (PKC) , el IP3 se une a un receptor en la membrana del retículo sarcoplásmico e incrementa la salida de calcio hacia el citoplasma.

Las vías que activan la MLCP y/o inhiben la MLCK son: óxido nítrico (NO), agonistas beta, péptido natriurético auricular, agonistas muscarínicos (Acetilcolina, etc.), peptidérgicos y purinérgicos (adenosina). El NO se une a un receptor soluble y activa la guanilil ciclasa (GC), el péptido natriurético auricular se une a receptor asociado a proteína G que también activa GC, la cual convierte GTP en GMP cíclico (GMPc). Los agonistas beta se unen a un receptor de proteína G que activan adenilil ciclasa (AC) la cual convierte el ATP en AMPc. Así como en la vía de la fosfolipasa C se activa la PKC, en las vías que inducen vasodilatación también se activa proteína cinasas (PK). Cada PK recibe el nombre acorde a la vía así: PKC por el calcio, porque la vía induce el aumento del calcio intracelular; PKA por el AMPc y PKG por el GMPc. la PKG activa directamente la MLCP, y ambas (PKG y PKA) inhiben la MLCK.

La acetilcolina (Ach) actúa sobre sus receptores (M1-5) para producir relajación de los vasos. Además el NO estimula las neuronas presinápticas para que liberen Ach y esta puede inducir en el endotelio la liberación de NO. Los neurotransmisores peptidérgicos producen vasodilatación potente por acción directa a través de la producción de NO.

Regeneración vascular

En caso de hipoxia crónica o isquemia de los tejidos, puede generarse nuevos vasos sanguíneos, los cuales no constan de todas las capas. Este proceso se debe a la acción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF).

Fundamentos celulares de la contracción cardíaca

Ultraestructura cardíaca

Las células musculares del miocardio están conformadas por unas estructuras en forma de bastones llamadas miofibrillas. Dentro de ellas se encuentran las proteínas contráctiles. Además, tienen unas estructuras que se repiten llamadas sarcómeras. La sarcómera es la unidad funcional y estructural de la contracción y se halla comprendida entre dos líneas oscuras llamadas líneas Z. En el centro de la sarcómera se encuentra una banda oscura llamada banda A. A los lados de ésta se encuentran dos bandas I, las cuales son claras. La banda I contiene sólo fibras delgadas que se dirigen desde la línea Z hacia la banda A dentro de la cual ingresan parcialmente. La banda A está compuesta tanto por fibras gruesas como delgadas. Cuando ocurre la contracción, las fibras delgadas se aproxima más hacia la banda A quedando solapadas en mayor grado, con lo cual las bandas I se acortan y las bandas A permanecen de longitud constante. Los filamentos gruesos están formados por múltiples moléculas de miosina de las cuales se desprenden unos filamentos y cabezas, llamadas cabezas de miosina, las cuales interaccionarán con los filamentos delgados formando puentes.

Los filamentos delgados constan de una hélice de dos cadenas de actina envueltas entre sí para formar una molécula más grande: la tropomiosina. Asociadas a ella encontramos tres proteínas reguladoras llamadas troponinas C, I y T.

La contracción ocurre cuando se combina los filamentos gruesos de miosina y la tropomiosina, formándose puentes entre ellos. Esto se produce cuando hay Ca++ y ATP en el sarcoplasma. Se forman y se rompen de manera cíclica deslizándose los filamentos de actina entre los filamentos de miosina y produciéndose acortamiento (contracción). El Ca++ activa la ATPasa de la miosina, la cual utiliza el ATP desdoblándolo para que se produzca la contracción. Además, el Ca++ se une a la troponina C permitiendo que exponga los sitios de unión de la tropomiosina, que estaban ocultos, donde se unen las cabezas de miosina.

La proteína titina une las fibras de miosina con la línea Z. Cuando son disfuncionales hacen que el corazón se distienda más de lo normal. Otra proteína llamada distrofina une las fibras de actina con la membrana celular. Su difusión causa distrofia muscular y miocardiopatía.

En el miocardio la estimulación beta genera el mismo segundo mensajero (AMPc), pero tiene una función diferente a la que tenía en el musculo liso vascular, ya que cuando activa la proteincinasa A (PKA), ésta fosforila el conducto de Ca++ en el sarcolema permitiendo un mayor flujo de Ca++ hacia el interior del miocito, lo cual favorece la contractilidad.

Activación cardíaca

El potencial transmembrana del miocito inactivo es de -80 a -100. Luego de que se desencadena el potencial de acción se abren canales de Ca++ que despolarizan el sarcolema e inducen al retículo sarcoplásmico (SR) a liberar el Ca++. Éste es liberado del SR a través de un conducto de liberación de Ca++ de rianodina. Luego de la contracción (repolarización) el Ca++ es recogido nuevamente en el SR y se une a una proteína llamada calsecuestrina. La PKA fosforila la proteína fosfolamban (del SR) la cual activa una bomba de Ca++ que acelera la captación de Ca++ en el SR, haciendo que la relajación sea más rápida, favoreciendo que se pueda contraer el músculo nuevamente en menos tiempo.

Control del funcionamiento y el gasto cardíaco

El grado de acortamiento del ventrículo depende de tres factores: la precarga, la contractilidad, y la poscarga. La precarga puede definirse como la longitud del músculo al inicio de la contracción. Está estrechamente relacionado con el retorno venoso ya que si éste es mayor, mayor será la longitud del ventrículo. Los factores que influyen en la precarga son: volumen sanguíneo, que se afecta negativamente en caso de hemorragia deshidratación extrema, etc.; la distribución del volumen sanguíneo, que dependerá de la posición del cuerpo, la presión intratorácica (v.g. neumotórax a tensión), la presión intrapericárdica (v.g. derrame pericárdico), el tono venoso, la acción de bombeo de los músculos esqueléticos; además, la contracción auricular, que se pierde en la fibrilación auricular.

La contractilidad miocárdica se define como la magnitud y la velocidad de acortamiento a una determinada precarga y poscarga. Los factores que influyen en la contractilidad son: la concentración de Ca++ intramiocárdica, la actividad nerviosa simpática cardíaca, las catecolaminas circulantes, la frecuencia cardíaca, los fármacos inotrópicos, la isquemia y la necrosis miocárdicas, las alteraciones de las proteínas contráctiles (genéticas o secundarias remodelación por sobrecarga hemodinámica), fibrosis miocárdica, sobreexposición crónica neurohormonas, e hipertrofia cardíaca excesiva.

La poscarga se define como la tensión que debe ejercer el músculo durante la contracción. También se define como la tensión desarrollada en la pared ventricular durante la expulsión. Depende principalmente de la presión aórtica y del volumen y espesor de la cavidad ventricular, de acuerdo con la ley de Laplace: la tensión de la fibra miocárdica es función del producto de la presión intracavitaria y el radio ventriculares, divididos entre el espesor de la pared. Los factores que influyen en la poscarga son la resistencia vascular periférica, la elasticidad del árbol arterial, el volumen sanguíneo, y el radio y espesor de la pared ventricular.

Ejercicio

Durante el ejercicio aumentan la precarga y la contractilidad haciendo que el gasto cardíaco aumente hasta 5 veces, sin que aumente la presión arterial demasiado porque se reduce la resistencia vascular periférica por la dilatación arteriolar que se produce para aumentar el flujo sanguíneo a la musculatura.

Valoración de la función cardíaca

Para valorar la función cardíaca se recomienda no basarse en el gasto cardíaco ni en el volumen sistólico porque pueden estar normales en algunos pacientes con falla cardíaca, quienes compensan con otros factores. Un índice un poco más sensible es la fracción de expulsión, que se obtiene del cociente de volumen sistólico a volumen telediastólico (normal: 67 ± 8%). Habitualmente se encuentra disminuido en la insuficiencia cardíaca sistólica aun cuando el volumen sistólico en si sea normal.

La mejor manera de evaluar la función cardíaca es por medio de la relación de la presión y el volumen telesistólico ya que es un índice que no depende de la precarga ni la poscarga.

Las técnicas de imagen como la ecocardiografía, la gammagrafía y la resonancia magnética son muy útiles para valorar la función cardíaca: Permiten determinar todos los tipos de volúmenes y presiones de las cámaras cardíacas. Además, en caso de cardiopatía isquémica, permiten evidenciar discinesias, hipocinesias y otras alteraciones de la contracción regional.

Función diastólica

Aquí se valora la velocidad y magnitud de la relajación miocárdica y está determinada por: la captación de Ca++ y la rigidez de la pared ventricular. Con respecto a la captación de Ca++, está aumenta con la estimulación adrenérgica y se reduce con la isquemia. La rigidez de la pared ventricular aumenta con la hipertrofia y con trastornos que infiltren el ventrículo (v.g. amiloidosis) o por una limitación extrínseca (v.g. compresión pericárdica).

La función diastólica se puede medir por Doppler. Lo normal es que el llenado sea más rápido en la protodiástole, que durante la sístole auricular. Cuando existe disfunción diastólica, se invierte las velocidades, a menos que aumente la presión de manera retrógrada desde el ventrículo izquierdo en cuyo caso puede presentar el patrón normal.

Metabolismo cardíaco

Los requerimientos de oxígeno del corazón representan el 15% de los de todo el organismo. Los nutrientes que utiliza el miocito son: glucosa y ácidos grasos libres. Ambos los obtiene de la circulación, pero la glucosa la puede obtener también por glucogenólisis. En ayuno el corazón el miocardio utiliza en gran medida ácidos grasos libres. En estado de alimentación se invierte este orden. Otros factores que inducen mayor consumo miocárdico de glucosa son: El aumento del trabajo cardiaco, la administración de medicamentos inotrópicos, la hipoxia y la isquemia leve.

La concentración sanguínea y el metabolismo miocárdico de ácidos grasos libres también aumenta en casos de estimulación adrenérgica beta, como sobreviene durante el estrés.  En casos de isquemia miocárdica grave se inhibe la enzima piruvato deshidrogenasa y se bloquea por tanto el ciclo del ácido cítrico, quedando solo disponible la glucólisis.

La energía miocárdica se encuentra bajo las formas de ATP (inmediata) y se almacena también fosfato de creatina. La hipertrofia cardiaca, la fibrosis, la taquicardia, la dilatación ventricular y el aumento del calcio intracitoplásmatico aumentan los requerimientos energéticos del miocardio. Si se asocian a disminución de la perfusión coronaria, se produce isquemia y falla cardíaca.

Referencias

Loscalzo, J., Libby, P. & Epstein, J. (2011). Chapter 224: Basic biology of the cardiovascular system. In: D.L. Longo, A.S. Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser, J.L. Jameson and J. Loscalzo, (Eds.), Harrison's principles of internal medicine, 18th ed. New York: McGraw-Hill.